Beta-blokatorlarning kashf etilishi va rivojlanishi

b-adrenergik retseptorlari antagonistlari (shuningdek, beta-blokatorlar) dastlab 1960-yillarda angina pektorisini davolash uchun ishlab chiqilgan, ammo hozirda gipertenziya, konjestif yurak etishmovchiligi va baʼzi aritmiyalarda ham qoʻllanadi. 1950-yillarda dikloroizoproterenol (DCI) simpatomimetik aminlarning bronxodilatatsiya, bachadon boʻshashishi va yurak stimulyatsiyasiga taʼsirini blokirovka qiluvchi b-antagonist ekanligi aniqlandi. DCI hech qanday klinik ahamiyatga ega boʻlmasa-da, birikmaning kimyoviy oʻzgarishi va pronetalolning sintezi 1962 yilda ushbu guruh moddalarni klinikada qoʻllash imkoniyatini berdi.

1-rasm: Dikloroizoprenalin (INN) yoki dikloroizoproterenol ning kimyoviy tuzilishi, ishlab chiqilgan birinchi beta-bloker.

Tarixi

B-blokatorlar qoʻllanilishining yuqori darajasi tufayli juda muhim dorilar guruhidir. B-blokatorlarning kashf qilinishi, bunda 100 yildan koʻproq vaqt oldin, dastlabki tadqiqotchilar katexolaminlar retseptorlarga oʻxshash tuzilmalar bilan tanlab bogʻlanadi va bu ularning farmakologik taʼsirini yuzaga chiqaradi degan xulosalariga borib taqaladi. 1948 yilda Raymond P. Ahlquist katexolamin preparatlari uchun ikkita alohida retseptor borligi va ular yurak mushaklarida turli xil reaktsiyalarni keltirib chiqarganligi toʻgʻrisida oʻz topilmalarini yakunlovchi muhim maqolani nashr etdi. U ularni a-va b-adrenoreseptorlar deb atadi. Bu topilmalar tez orada dori ishlab chiqish boʻyicha keyingi tadqiqotlar uchun asos boʻlib xizmat qildi.

Selektiv boʻlmagan va selektiv b-blokerlarning tadrijiy rivojlanishi

Praktololning kimyoviy tuzilishi.

B-blokatorlarni ishlab chiqishdagi muvaffaqiyat turli xil xususiyatlarga ega dori vositalarining paydo boʻlishiga olib keldi. Yurakning b1-retseptorlari (masalan, metoprolol va atenolol), qisman adrenergik agonist faolligi (pindolol), birgalikdagi a-adrenergik blokirovkalash faoliyati (masalan, labetalol va karvedilol) va qoʻshimcha toʻgʻridan-toʻgʻri vazodilatator faolligi (nebivololol) uchun nisbiy selektivlikka ega b-blokerlar ishlab chiqilgan.). Bundan tashqari, b-blokerlarning uzoq muddatli va oʻta qisqa muddat taʼsir etuvchi formulalari ishlab chiqildi. 1988 yilda ser Jeyms Blek dori vositalarini ishlab chiqish boʻyicha qilgan ishlari uchun tibbiyot boʻyicha Nobel mukofotiga sazovor boʻldi.  

Taʼsir mexanizmi

Farmakokinetika

B-adrenergik retseptorlari antagonistlarining barchasi yurak-qon tomir kasalliklari boʻlgan bemorlarda bir xil terapevtik va farmakodinamik taʼsirga ega. Ular oʻzlarining farmakokinetik xususiyatlarida bir-biridan juda farq qiladi, chunki ular turlicha plazma oqsillari bilan bogʻlanishning yuqori diapazonini, metabolizm orqali chiqariladigan yoki siydikda oʻzgarmagan dori foizini va jigar ekstraktsiyasini koʻrsatadi. B-blokerlarning har biri kamida bitta xiral markazga va b-adrenergik retseptorlari bilan bogʻlanganda yuqori darajadagi enantioselektivlikka ega. Bitta xiral markazni oʻz ichiga olgan b-blokerlar uchun (-) enantiomer (+) enantiomerga qaraganda b-adrenergik retseptorlari bilan bogʻlanishda ancha yuqori yaqinlikka ega. Timololdan tashqari, tizimli ravishda qoʻllanadigan barcha b-blokerlar rasemat shaklida chiqariladi.

b-adrenergik retseptorlar bilan bogʻlanishi

b-blokerlar katexolaminlarning taʼsiriga qarshi boʻlgan b-retseptorlarning raqobatbardosh inhibisyoniga olib keladi.

Molekulyar farmakologiyada b-adrenergik retseptorlarning uch xil turi aniqlangan. b1-retseptorlari yurakda joylashgan boʻlib, barcha b-retseptorlarning taxminan 75% ni tashkil qiladi. b2-retseptorlari qon tomirlari va bronxlarning silliq mushaklarida joylashgan. b3-retseptorlari yog 'kislotalari almashinuvida ishtirok etishi taxmin qilinadi va adipotsitlarda topiladi. b-blokerlar katexolaminlarning taʼsiriga qarshi boʻlgan b-retseptorlarning raqobatbardosh bloklanishiga. b1 va b2-retseptorlari G-oqsil bilan bogʻlangan retseptorlari boʻlib, ular Gas-oqsillar bilan bogʻlanadi. Faollashtirilganda, u adenilil siklaza orqali hujayra ichidagi cAMPning koʻpayishini ragʻbatlantiradi. Ikkinchi xabarchi boʻlgan cAMP, keyin membrananing kaltsiy kanalini fosforillaydigan va kaltsiyning sitozolga kirishini kuchaytiradigan protein kinaz A ni faollashtiradi. Protein kinaz A ham sarkoplazmatik retikulumdan kaltsiyning chiqarilishini oshiradi, bu esa ijobiy inotrop taʼsirga olib keladi. Troponin I va fosfolambanning protein kinaz A bilan fosforlanishi b-blokerlarning luzitrop taʼsirini keltirib chiqaradi. Bu sarkoplazmatik retikulum tomonidan kaltsiyning qayta qabul qilinishini oshiradi.

: b-blokerlar uchun tizimli faollik munosabatlari.

Klinikada ishlatilinishi

Yurak-qon tomir kasalliklarida

Oʻnlab yillar davomida b-blokatorlar yurak-qon tomir kasalliklarida qoʻllanilinadi. Oʻtkir koronar sindromda b-blokatorlar klinik amaliyot koʻrsatmalarida IA sinf koʻrsatkichi sifatida tavsiya etilgan, chunki davolash oʻlim darajasini pasaytiradi. b-blokerlar, kaltsiy kanal blokerlari bilan bir qatorda, yurakning ish yukini va uning kislorodga boʻlgan ehtiyojini kamaytiradi. Agar b-blokator oʻz-oʻzidan yaxshi ishlamasa, baʼzida anginani davolash uchun b-blokatorlar kombinatsiyalangan terapiyada qoʻllanadi. Ular gipertiroidizm, yurak ritmi buzilishi, atriyal fibrilatsiya, atriyal flutter va qorincha taxikardiyasi boʻlgan bemorlarda antiaritmik dorilar sifatida qoʻllanadi. Beta-blokerlar bilan davolash bemorda miokard infarkti boʻlgan boʻlsa, toʻsatdan yurak etishmovchiligini kamaytiradi.

FDA boʻyicha b-blokatorlarning toifalari

Tanlanmagan	FDA toifasi	b 1 -selektiv	FDA toifasi
Labetalol	C	Atenolol	D
Pindolol	B	Asebutolol	B
Propranolol	C	Bisoprolol	C
Timolol	C	Nebivolol	C
Sotalol	B	Metoprolol	C