CBL (geni)

Cbl (C asitas B-lineage L ymphoma nomi bilan atalgan) sutemizuvchilar geni boʻlib, hujayra signalizatsiyasi va oqsil ubiquitinatsiyasida ishtirok etadigan E3 ubiquitin-oqsil ligazasi boʻlgan CBL proteinini kodlaydi. Ushbu genning mutatsiyalari bir qator inson saratoni, xususan, oʻtkir miyeloid leykemiya bilan bogʻliq.

Kashfiyoti

1989-yilda Cbl xromosomali sichqoncha genining virusli kodlangan qismi Cbl oilasining birinchi aʼzosi boʻldi va uni oddiy sichqonchadan farqlash uchun v-Cbl deb nomlandi. Tajribada foydalanilgan virus Kaliforniyaning Kasitas koʻlida tutilgan sichqonchaning miyasidan ajratilgan sichqon leykemiya virusining sichqoncha-tropik shtammi boʻlib, Cas-Br-M nomi bilan tanilgan va uning taxminan uchdan bir qismini kesib tashlaganligi aniqlangan. AOK qilingan sichqondan olingan asl c-Cbl geni. Sekvensiya shuni koʻrsatdiki, retrovirus tomonidan olib boriladigan qism tirozin kinazni bogʻlovchi domenni kodlagan va bu onkogen shakl edi, chunki toʻliq uzunlikdagi c-Cbl ni tashuvchi retroviruslar oʻsimta hosil boʻlishiga olib kelmadi. Natijada oʻzgartirilgan retrovirus infektsiyalangan sichqonlarda Casitas B-lineage lenfoma deb nomlanuvchi pre-B limfoma turini doimiy ravishda qoʻzgʻatganligi aniqlandi.

Tuzilishi

Toʻliq uzunlikdagi c-Cbl funktsional jihatdan alohida protein domenlarini kodlaydigan bir nechta mintaqalardan iborat ekanligi aniqlandi:

• N-terminal tirozin kinaz bogʻlovchi domen (TKB domeni): u bogʻlanishi mumkin boʻlgan oqsilni aniqlaydi.
• RING barmoq domeni motivi : ubiquitinatsiyada ishtirok etadigan fermentlarni jalb qiladi.
• Prolinga boy mintaqa : Cbl va Cbl adapter funktsiyalarida ishtirok etadigan sitozolik oqsillar oʻrtasidagi oʻzaro taʼsir joyi.
• C-terminal ubiquitin bilan bogʻlangan domen (UBA domeni): ubiquitin bogʻlanish joyi.

Ushbu domen tuzilishi va oqsil mahsulotining tirozin va seringa boy tarkibi hujayra signalizatsiya yoʻllarida ishlatiladigan „adaptor molekula“ ga xosdir.

Gomologlar

Sutemizuvchilarning uchta gomologi tavsiflangan, ularning barchasi C-terminal UBA domenlarining turli uzunliklari tufayli adapter oqsillari sifatida ishlash qobiliyatida farqlanadi:

1. c-Cbl : hamma joyda ifodalangan, odamlar va sichqonlarda mos ravishda uzunligi 906 va 913 aminokislotalar
2. Cbl-b : hamma joyda ifodalangan, uzunligi 982 aminokislota.
3. Cbl-c : UBA domeniga ega emas va shuning uchun uzunligi faqat 474 aminokislotadan iborat. U asosan epiteliya hujayralarida namoyon boʻladi, ammo uning funktsiyasi yaxshi tushunilmagan.

Har ikkala c-Cbl va Cbl-b D. melanogaster (D-Cbl) va C. elegans (Sli-1) da ortologlarga ega boʻlib, bu oqsillar uchun uzoq evolyutsiya yoʻliga ishora qiladi.

Funksiya

Ubiquitin ligaza

Ubiquitination — bu ubiquitin monomerlarini oqsilga kimyoviy biriktirish va shu bilan uni parchalanishga qaratilgan jarayon. Bu koʻp bosqichli jarayon boʻlgani uchun, bir nechta turli fermentlar ishtirok etadi, oxirgisi E3 ligazalar oilasining aʼzosidir. Cbl E3 ligaza vazifasini bajaradi va shuning uchun ubiquitin va Cbl protein substrati oʻrtasida kovalent bogʻlanishning shakllanishini katalizlashi mumkin — odatda retseptor tirozin kinaz. RING-barmoq domeni bu uzatishda vositachilik qiladi, ammo RING tipidagi boshqa E3 ligazalari kabi ubiquitin va RING-barmoq domeni oʻrtasida oraliq kovalent bogʻlanish hosil boʻlmaydi. Ubiquitinning tirozin kinaz retseptorlari substratiga bosqichma-bosqich biriktirilishi uning plazma membranasidan olib tashlanishiga va keyinchalik parchalanish uchun lizosomaga oʻtkazilishiga olib kelishi mumkin.