Karbamazepin — antiepileptik dori va karboksamid hosilalari guruhidan normotimik vositasidir. Asosan katta tutqanoq (tonik-klonik epileptik tutqanoqlar) va fokal psixomotor epilepsiya uchun antikonvulsant sifatida ishlatiladi. Oʻrtacha darajada u normotimik taʼsirga ega. Karbamazepinning taʼsir qilish mexanizmi toʻliq tushunilmagan, ammo umuman olganda, u hidantoin hosilalari guruhining antiepileptik preparatlari (fenitoin) bilan oʻxshashliklarga ega.

Carbamazepinning kimyoviy formulasi

Karbamazepin hayotiy va muhim dorilar roʻyxatiga kiritilgan[1]. Anatomik va terapevtik tasnifda N03AF01 kodi ostida roʻyxatga olingandir.

Xususiyatlari va sintezi

tahrir

Jismoniy xususiyatlariga koʻra, karbamazepin oq kristall kukun boʻlib, suvda deyarli erimaydi (25 ° C haroratda 18 mg / l), etanol, propilen glikol, aseton va boshqa organik erituvchilarda eriydi. Erish nuqtasi 190,2 ° S. Strukturaviy jihatdan, karbamazepin trisiklik antidepressantlarga yaqinligi (masalan, imipramin bilan tizimli oʻxshashlik mavjud) aniqlangan. Tayyor dozalash shakllarida karbamazepin digidrat shaklida taqdim etilishi mumkin. Karbamazepinning sintezi:

 

Tarixi

tahrir

Karbamazepin 1953-yilda kimyogar Valter Shindler tomonidan Bazelda (Shveysariya) kashf etilgan[2]. 1960-yilda Shindler ushbu preparatni sintez qilish usulini ishlab chiqdi, keyinchalik antiepileptik xususiyatlari aniqlandi. 1962-yilda karbamazepin trigeminal nevralgiyani davolash uchun bozorda birinchi dori vositasi boʻldi 1965-yildan beri Buyuk Britaniyada antikonvulsant sifatida ishlatilgan va 1974-yilda AQShda tasdiqlangan. 1971-yilda doktor Takezaki va Xanaoka birinchi marta antipsihotiklarga chidamli bemorlarda manik epizodlarni davolashda karbamazepinni qoʻllashdi (oʻsha paytda litiy Yaponiyada mavjud emas edi). Doktor Okuma, mustaqil ish, xuddi shu maqsadlarda preparatni muvaffaqiyatli qoʻllagan. Ushbu ikkita tadqiqot preparatning antiepileptik xususiyatlarini ham, tajovuzni bostirish uchun xususiyatlarini ham qayd etdi. Shu sababli, 1970-yillarda karbamazepin bipolyar kasalliklarni davolash uchun ham qoʻllana boshlandi[3]. Rossiyada karbamazepin dori sifatida birinchi marta 1997-yil may oyida 97/167/1 raqami ostida roʻyxatga olingan va hozirda farmatsevtika bozorida turli xil savdo nomlari ostida, shuningdek, generiklar shaklida ham keng tarqalgan.

Farmakologiya

tahrir

Farmakodinamikasi

tahrir

Karbamazepinning farmakologik taʼsir mexanizmi toʻliq tushunilmagan. Asosiy versiyalardan biriga koʻra, bu markaziy asab tizimining neyronlari membranalarida natriy kanallarini blokirovka qilish bilan bogʻliq boʻlib, bu nerv hujayralariga harakat potentsialini yaratishga imkon beradi. Shu bilan birga, karbamazepin, ehtimol, sekin natriy kanallari bilan bogʻliq boʻlgan retseptorlari bilan oʻzaro taʼsir qiladi va shu bilan birga ularning faollashuvini bloklaydi. Faollashtirish uchun mavjud boʻlgan natriy kanallari sonining kamayishi (preparatning terapevtik kontsentratsiyasi oʻzaro taʼsirdan kanallarning yarmini olib tashlaydi) neyronlarning qoʻzgʻaluvchanlik chegarasini oshiradi[4]. Shunday qilib, karbamazepin impulslarning sinaptik oʻtkazuvchanligini pasaytiradi va neyronlarning ketma-ket chiqishini oldini oladi, shu bilan konvulsiv chegarani oshiradi va epileptik tutilish rivojlanish xavfini kamaytiradi. Difenilgidantoin shunga oʻxshash taʼsir mexanizmiga ega, garchi karbamazepin kanallarga yanada aniq taʼsir koʻrsatadi. Karbamazepinning taʼsiri xlorid kanallarining oʻtkazuvchanligini oshirish bilan ham bogʻliq boʻlishi mumkin, bu ushbu kanallar bilan bogʻliq boʻlgan a1, b2, g2 GABA <sub id="mwQg">A</sub> retseptorlarining subbirliklariga qisqa muddatli taʼsirida ifodalanadi. Xuddi shu, aniqroq boʻlsa-da, taʼsir mexanizmi fenitoinga ega[5]. Karbamazepinning antikonvulsant taʼsirini aniqlaydigan boshqa mumkin boʻlgan taʼsir usullari ham taklif qilingan: glutamat qoʻzgʻatuvchi neyrotransmitterning chiqarilishining pasayishi, kaliy kanallarining oʻtkazuvchanligini oshirish yoki kuchlanishga bogʻliq kaltsiy kanallarining modulyatsiyasi[6].

Farmakokinetika

tahrir

Karbamazepin jigarga kirib, jigar mikrosomal fermenti tizimining CYP3A4 ekspressiyasini qoʻzgʻatadi, bu esa, oʻz navbatida, karbamazepinni metabolizatsiya qiladi[7]. Karbamazepin bilan terapiya boshlangandan soʻng, uning kontsentratsiyasi prognoz qilinadi (yarimparchalanish davriga toʻgʻri keladi) va har bir bemor uchun individualdir. Biroq, jigar toʻqimalarida etarli miqdorda karbamazepin paydo boʻlgandan soʻng, CYP3A4 faolligi oshadi, bu preparatning klirensini tezlashtiradi va yarimparchalanish davrini qisqartiradi. Avtoinduksiya keyingi dozani oshirish bilan davom etadi, lekin odatda parvarishlash dozasidan keyin 5 dan 7 kungacha pasayadi. Barqaror antikonvulsan taʼsirga erishish uchun dozani har 1-2 haftada 200 mg ga oshirish kerak boʻladi. Karbamazepinning barqaror kontsentratsiyasi odatda terapiya boshlanganidan keyin 2-3 hafta ichida toʻplanadi[8]. Genetik polimorfizmi boʻlgan bemorlarda karbamazepinning metabolizmi oʻzgaradi, masalan, SCN1A IVS5-91G>A va EPHX1 c.337T>C allelining tashuvchilari karbamazepinning yuqori dozalarini talab qiladi. Bundan tashqari, karbamazepinning koʻp dozali konsentratsiyali regressiya modellari ham SCN1A, EPHX1 va UGT2B7 genlaridagi genetik variantlar doza konsentratsiyasi[9] bilan oʻzaro taʼsir qilishini koʻrsatdi.

Qoʻllanilishi

tahrir

Karbamazepin qoʻllanadi: •psixomotor epilepsiya, •ogʻir tutqanoqlar, •aralash shakllar (asosan, psixomotor namoyon boʻlgan katta tutilishlarning kombinatsiyasi bilan), •mahalliy shakllar (shikastlanishdan keyingi va post-ensefalitik kelib chiqishi). •Kichkina tutqanoqqa karbamazepin yetarli darajada samarali emas[10]. •Spirtli ichimliklarni olib tashlash sindromida (kasalxona sharoitida), yuz mushaklarining spazmlarida, trigeminal nevralgiyada, glossofaringeal nevralgiyada, •diabetik neyropatiyada ogʻriq sindromida, •poliuriyada

Karbamazepin ham ruhiy holatni davolashda qoʻllanadi[11]. Mavjud maʼlumotlarga koʻra, preparat manik-depressiv kasalliklarda samarali boʻlib, uning taʼsiri depressiyaga qaraganda manik sindromda koʻproq namoyon boʻladi. Shu bilan birga, u depressiya hujumlariga nisbatan profilaktik taʼsir koʻrsatadi. Baʼzi hollarda karbamazepin lityum preparatlariga qaraganda samaraliroq va kamroq toksikdir. Lityum bilan birlashganda, neyrotoksik yon taʼsir kuchayishi mumkin[12]. 2010-yillarda karbamazepinning frontotemporal demensiyada noaniq va nomaqbul jinsiy xulq-atvorni davolashda samaradorligi boʻyicha tadqiqotlar olib borildi[13].

Qoʻllash mumkin boʻlmagan holatlar

tahrir

•yurak oʻtkazuvchanligi buzilgan holatlarda,

•jigar shikastlanishi,

•karbamazepinga yuqori sezuvchanlik boʻlganda.

Homiladorlik paytida preparatni buyurish tavsiya etilmaydi.

Nojoʻya taʼsiri

tahrir

•Giperhidroz,

•ikki tomonlama koʻrish,

gipersomniya,

•stupor,

•jigʻildon qaynashi,

•meteorizm

•Trofik yara

Baʼzi hollarda ishtahani yoʻqotish, koʻngil aynishi, kamdan-kam hollarda – qusish, bosh ogʻrigʻi, uyquchanlik, ataksiya, turar joyning buzilishi mumkin. Yon taʼsirlarning kamayishi yoki yoʻqolishi preparatni vaqtincha toʻxtatganda yoki dozani kamaytirganda sodir boʻladi. Shuningdek, allergik reaksiyalar, leykopeniya, trombotsitopeniya, agranulotsitoz, gepatit, teri reaksiyalari, eksfoliativ dermatit haqida dalillar mavjud. Bu reaksiyalar yuzaga kelganda, preparat toʻxtatiladi. Karbamazepin bilan davolangan epileptik bemorlarda, ruhiy kasalliklar ehtimolini hisobga olish kerak.

Karbamazepin bilan davolash paytida qon tarkibini muntazam ravishda kuzatib borish kerak. Karbamazepin 33-50% gacha boʻlgan zararli nihoyat taʼsirlarni keltirib chiqaradi, garchi bu nojoʻya taʼsirlarning aksariyati yengil, vaqtinchalik va qaytarilmas boʻlsa ham. Karbamazepinning giponatremiyasi yaxshi tavsiflangan yon taʼsir boʻlib, karbamazepinning boshqa nojoʻya taʼsirlarining sababi boʻlishi mumkin. Koʻpgina klinik tadkikotlarda yosh, karbamazepinning dozasi (darajasi), polifarmatsiya va karbamazepin dozasi (darajasi) va polifarmatsiya (lekin yosh emas) kabi mumkin boʻlgan xavf omillari hiponatremi uchun predispozitsiya qiluvchi xavf omillari sifatida aniqlangan. Karbamazepinning antidiuretik taʼsirining mexanizmi hali aniq emas. Eng mumkin boʻlgan mexanizm osmoreseptorning sezgirligi yoki belgilangan nuqtasini oʻzgartirishni oʻz ichiga oladi. Karbamazepin yogʻlar, uglevodlar va oqsillarning oʻsishi va soʻrilishi jarayoni uchun katta ahamiyatga ega boʻlgan biotinning (H vitamini) oshqozon-ichak traktida soʻrilishiga toʻsqinlik qiladi. Organizmda biotin yetishmasligi xavfli asoratlarga, xususan, nevrologik kasalliklarga, baʼzan esa oʻlimga ham olib kelishi mumkin[14].

Boshqa dorilar bilan oʻzaro taʼsiri

tahrir

Karbamazepin boshqa antiepileptik preparatlar bilan birgalikda berilishi mumkin. Yon taʼsirining kuchayishi ehtimoli tufayli karbamazepinni qaytarilmas monoamin oksidaz inhibitorlari (nialamid va boshqalar) bilan bir vaqtda buyurmang[15]. Karbamazepin monoamin oksidaz inhibitörleri bilan birgalikda xavfli giperstimulyatsiyaga olib keladi. Trisiklik antidepressantlar bilan birgalikda maprotilin, chalkashlik, psixoz mumkin[14] :388.

Fenobarbital va geksamidin karbamazepinning antiepileptik faolligini susaytiradi. Propoksifenni karbamazepin bilan raqobatbardosh qoʻllash karbamazepinning metabolizmini sekinlashtirishi mumkin, buning natijasida qonda ikkinchisining kontsentratsiyasi va toksikligi kuchayadi[16]. Karbamazepin metabolizmining sekinlashishi, uning qondagi kontsentratsiyasining oshishi va toksiklikning oshishi kaltsiy antagonistlari, simetidin, klaritromitsinni qoʻllash bilan ham qayd etiladi. Benzodiazepinlar karbamazepin taʼsirini kuchaytiradi, sisaprid uning taʼsirini kamaytiradi[14] :387—388. Karbamazepin antitrombotik vositalar, glyukokortikoidlar, gormonal kontratseptivlar, doksisiklin, itrakonazol, klonazepam, kortizon, mebendazol, primidon, yurak glikozidlari :387—388 quinidin, estrogenlarning taʼsirini kamaytiradi[14]. Karbamazepinning asetazolamid bilan kombinatsiyasi osteogenezning buzilishi xavfini oshiradi, izoniazid bilan birgalikda jigar shikastlanishi xavfini oshiradi. Fenotiazin hosilalari, pimozid bilan kombinatsiyasi CNS depressiyasining kuchayishiga olib keladi, konvulsiv chegarani pasaytiradi[14] :387—388.

Dozalash rejimi

tahrir

Asosiy doza

tahrir

Ichkariga -ogʻiz orqali (ovqatlanish paytida) yoki kattalar uchun ovqatdan keyin, kuniga 2-3 marta 0,1 g (1/2 tabletka) dan boshlab, dozani asta-sekin kuniga 0,4-1,2 g (2-6 tabletka) ga oshiriladi. Bolalar uchun oʻrtacha sutkalik doza 1 kg tana vazniga 20 mg, yaʼni oʻrtacha 1 yoshgacha, kuniga 0,1 dan 0,2 g gacha; 1 yildan 5 yilgacha 0,2-0,4 g; 5 yoshdan 10 yoshgacha – 0,4-0,6 g; 10 yoshdan 15 yoshgacha – kuniga 0,6-1 g.

Giperkineziya bilan

tahrir

Baʼzi hollarda turli xil giperkinezli bemorlarda preparatning samaradorligi toʻgʻrisida dalillar mavjud. 0,1 g boshlangʻich doza asta-sekin (4-5 kundan keyin) kuniga 0,4-1,2 g gacha oshiriladi. 1-4 haftadan keyin. doza kuniga 0,1-0,2 g gacha kamaytiriladi, keyin bir xil dozalar har kuni yoki har kuni 1-2 hafta davomida buyuriladi.

Trigeminal nevralgiya uchun

tahrir

Karbamazepin trigeminal nevralgiya uchun kuniga 2 marta 0,1 g dan boshlab buyuriladi, keyin dozani kuniga 0,1 g ga, kerak boʻlganda 0,6-0,8 g gacha (3-4 dozada) oshiriladi. Taʼsir odatda davolanish boshlanganidan 1-3 kun oʻtgach sodir boʻladi. Ogʻriq yoʻqolganidan keyin doza asta-sekin kamaytiriladi (kuniga 0,2-0,1 g gacha). Preparatni uzoq vaqt davomida buyuriladi; Agar preparat muddatidan oldin toʻxtatilsa, ogʻriq qaytalanishi mumkin. Hozirgi vaqtda karbamazepin ushbu patologiya uchun eng samarali dorilardan biri hisoblanadi.

Karbamazepin va tutqanoqlar

tahrir

Qisman va ikkilamchi umumiy epileptik tutqanoqli 480 bemorda tadqiqot oʻtkazildi. Bemorlar tasodifiy ravishda 1-5 yil davomida karbamazepin yoki valproat qabul qiladigan guruhlarga ajratildi. Umumiy epileptik tutqanoqlarni davolashda ikkala dorining samaradorligi deyarli bir xil eda qisman murakkab an qanoqushlarni davolashda karbamazepin valproatdan koʻra samaraliroq boʻlgan besh parametrdan toʻrttasida baholangan:

  • Tutqanoqlarning umumiy soniga koʻra
  • Oylik tutilishlar soni
  • Remissiya davrining davomiyligi
  • Tutqanoqlarning intensivligi.

Bu karbamazepin va valproat ikkilamchi umumiy epileptik tutqanoqlarni davolashda bir xil samaradorlik bilan ishlatilishi mumkin degan xulosaga kelindi, ammo karbamazepin qisman murakkab tutqanoqlarda samaraliroq ekanligi tasdiqlandi.

Karbamazepin va bipolyar buzilish

tahrir

2022 nafar bemor ishtirokida oʻtkazilgan galoperidolning oʻtkir manik holatni bartaraf etishga taʼsirini oʻrganuvchi tadqiqotlarda galoperidol, risperidon, olanzapin, karbamazepin va valproatning samaradorligida alohida farqlar yoʻqligini koʻrsatish mumkin edi. Ammo, galoperidolni qoʻllash bilan, harakat buzilishlari koʻproq uchragani ham tadqiqotlar koʻrsatdi[17].

Karbamazepin va trigeminal nevralgiyadagi trigger zona

tahrir

Karbamazepinning samaradorligi va trigeminal nevralgiya diagnostikasi uchun qoʻzgʻatuvchi zonaning mavjudligi oʻrtasidagi bogʻliqlikni oʻrganish uchun karbamazepin trigeminal nevralgiyaga shubha qilingan 61 bemorga yuborilgan. Barcha bemorlar magnit-rezonans tomografiya yoki kompyuter tomografiya qilindi. Yakuniy tashxisni ogʻiz va yuz-jagʻ jarrohi va neyroxirurg qoʻydi. 61 bemorning 50 nafariga trigeminal nevralgiya va 6 nafariga atipik yuz ogʻrigʻi aniq tashxis qoʻyilgan. Karbamazepin trigeminal nevralgiya bilan ogʻrigan 50 bemorning 45 tasida (90%) va boshqa kasalliklarga chalingan 11 bemorning 5 tasida (45%) analjezik sifatida samarali boʻlgan. Biroq, karbamazepin trigeminal nevralgiya boʻlmagan ayrim bemorlarning ogʻrigʻini engillashtirdi. Muayyan tetik zonasi boʻlgan 31 bemorning 30 tasida (97%) va tetik zonasi boʻlmagan 30 bemordan 20 tasida (67%) trigeminal nevralgiya tashxisi qoʻyilgan, shundan xulosaga koʻra karbamazepinning samaradorligi trigeminal nevralgiyaning ikkilamchi koʻrsatkichidir va maʼlum bir tetik zonasi zonasining mavjudligi kuchli koʻrsatkichdir[18].

Dorining shakllari

tahrir

2012-yildan boshlab Rossiya farmatsevtika bozorida karbamazepinning turli xil savdo belgilari mavjud: Sun Pharmaceutical Industries tomonidan Zeptol (Hindiston), Novartis tomonidan Tegretol (Fransiya), Finlepsin Pliva (Polsha), shuningdek Rossiya, Kanadada ishlab chiqarilgan koʻplab generiklar,Hindiston va Xitoy narxlari keng. Asosan, karbamazepin 200 mg tabletka shaklida mavjud (Tegretol 400 mg planshetlarda ham mavjud). Bundan tashqari, Novartis farmatsevtika kompaniyasi pediatrik foydalanish uchun 100 mg/5 ml (bir xil tovar nomi ostida) sirop shaklida karbamazepin ishlab chiqaradi[6]. Bir qator ishlab chiqaruvchilar karbamazepinning modifikatsiyalangan formulalarini ishlab chiqardilar- 200 va 400 mg таблетки пролонгированного действия[en] (retard). Yuqoridagi ishlab chiqaruvchilarning „Zeptol“, „Tegretol CR“ va „Finlepsin retard“ savdo belgilaridan tashqari, ushbu lekform Rossiyaning „Akrikhin HPC“ OAJ korxonasi tomonidan „Karbalepsin retard“ nomi bilan ishlab chiqariladi. Uzoq muddatli shaklning muhim afzalligi – kuniga 1-2 marta (odatda kechasi bir marta) olish imkoniyati. Baʼzi bemorlarda retard tabletkalariga oʻtishda dozani toʻgʻirlash talab qilinishi mumkin, garchi odatda dozani oshirishning hojati yoʻq. Oʻzgartirilgan dozalash shakllarini ishlab chiquvchilar shuni koʻrsatadilarki, uzoq muddatli dozalash shakli qondagi karbamazepinning „choʻqqilari“ va „choʻqqilari“siz barqaror kontsentratsiyasini taʼminlaydi, bu ularning maʼlumotlariga koʻra, hatto terapiya samaradorligini oshirishga imkon beradi. nisbatan past dozalarni qoʻllash, shuningdek, preparatning plazma kontsentratsiyasi darajasining keskin oshishi bilan bogʻliq asoratlarning chastotasi va ogʻirligini kamaytirish (masalan, bosh aylanishi, uyquchanlik, muvofiqlashtirishni yoʻqotish va boshqalar). Biroq, oʻnta oʻtkazilgan klinik tadqiqotlar natijalarini mustaqil meta-tahlil natijalariga koʻra, ulardan faqat bittasi karbamazepinning uzoq muddatli va muntazam shakllari oʻrtasida statistik jihatdan sezilarli farqlarni koʻrsatganligi, tutilishlar sonining kamayishi bilan ifodalanganligi aniqlandi. retard tabletkalari buyurilgan bemorlarda. Boshqa tadqiqotlarda samaradorlik boʻyicha sezilarli farqlar topilmadi. Garchi karbamazepinning oʻzgartirilgan shaklini olgan bemorlar, qoida tariqasida, kamroq nojoʻya taʼsirlarni boshdan kechirgan boʻlsalar ham (ular sonining maʼlum bir kamayishi toʻqqizta sinovdan toʻrttasida qayd etilgan), tahlil mualliflari mavjud maʼlumotlar etarli emasligini taʼkidladilar. ishonchli xulosalarni shakllantirish. Hozirgi vaqtda karbamazepinning yangi dozalash shakllarining boshqa ishlanmalari mavjud. Shunday qilib, 2011-yil dekabr oyida Novartis tadqiqot markazi xodimlari elektrosprey texnologiyasidan foydalangan holda karbamazepin nanokristallarini olish usulini ishlab chiqdilar va keyin yuqori haroratlarda tavlandilar. Karbamazepin nanokristallarining eruvchanligi va erish tezligi normal sharoitda yomon eriydigan standart karbamazepin zarralari bilan solishtirganda sezilarli darajada oshdi. Nashrning taʼkidlashicha, elektrosprey texnologiyalari bioavailability yuqori boʻlgan dozalash shakllarini ishlab chiqarish potentsialiga ega, ishlab chiqarish metodologiyasi uzluksiz farmatsevtika ishlab chiqarish jarayoniga osongina integratsiya qilinishi mumkin[19].

Manbalar

tahrir
  1. {{{заглавие}}}.
  2. W. Schindler, F. Häfliger. Über Derivate des Iminodibenzyls(ingl.) // Helvetica Chimica Acta. — 1954. — Iss. Volume 37, Issue 2. — P. 472—483.
  3. {{{заглавие}}}.
  4. Willow M., Kuenzel E. A., Catterall W. A. Inhibition of voltage-sensitive sodium channels in neuroblastoma cells and synaptosomes by the anticonvulsant drugs diphenylhydantoin and carbamazepine(ingl.) // Molecular Pharmacology. — 1984. — Vol. 25, no. 2.
  5. {{{заглавие}}}.
  6. 6,0 6,1 „Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Карбамазепин, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС», «Показывать лекформы». Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (2010-yil 23-avgust). 2011-yil 3-sentyabrda asl nusxadan arxivlangan. Qaraldi: 2012-yil 22-yanvar.
  7. {{{заглавие}}}.
  8. {{{заглавие}}}.
  9. {{{заглавие}}}.
  10. „Carbamazepine“. The American Society of Health-System Pharmacists. 2012-yil 3-fevralda asl nusxadan arxivlangan. Qaraldi: 2011-yil 3-aprel.
  11. {{{заглавие}}}.
  12. {{{заглавие}}}.
  13. Poetter C. E., Stewart J. T. Treatment of indiscriminate, inappropriate sexual behavior in frontotemporal dementia with carbamazepine // J Clin Psychopharmacol. — 2012. — Andoza:PMID.
  14. 14,0 14,1 14,2 14,3 14,4 Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии, 5000 экз, Харьков: Издательство «Мегаполис», 2001. ISBN 996-96421-0-X. 
  15. Lexi-Comp. „Carbamazepine“. The Merck Manual Professional (2009-yil 1-fevral). 2010-yil 18-noyabrda asl nusxadan arxivlangan. Retrieved on May 3, 2009.
  16. „eMedicine — Toxicity, Carbamazepine“. 2008-yil 4-avgustda asl nusxadan arxivlangan.
  17. {{{заглавие}}}.
  18. {{{заглавие}}}.
  19. {{{заглавие}}}.

Adabiyot

tahrir

Havolalar

tahrir